2011年，张芷溪被《光荣大地》剧组选中，正式开启演艺事业。2012年，张芷溪在都市情感剧《下一个奇迹》担任女一号，开始崭露头角；7月25日，在古装爆笑大剧《活佛济公3》在江苏、深圳等地播出。2015年1月31日，搭档郭京飞、陈赫、王鸥等实力演员共同出演的都市家庭婚恋剧《月供》在江西、广东卫视黄金档播出。2016年2月1日，张芷溪主演的古装IP清宫虐情大剧《寂寞空庭春欲晚》播出。2017年6月25日，张芷溪主演的后三国大剧《大军师司马懿之军师联盟》（简称《军师联盟》）播出，该剧网络播放量已破20亿，豆瓣评分超8分，口碑收视皆获肯定。2018年1月，其主演的《茧镇奇缘》播出；3月30日，获得优酷YC盛典“潜力新人”奖。2019年7月15日，张芷溪携手张震、倪妮等人主演的东方极美爱情故事《宸汐缘》在爱奇艺平台正式播出，之后，张芷溪开始在编剧领域努力，不仅在古装剧《皎若云间月》中自编自演，还饰演了女主角云浅月。2023年2月，她参演的仙侠剧《重紫》播出；4月，参演的电视剧《长月烬明》播出；11月28日，特别出演的古装传奇公路剧《一念关山》在爱奇艺全网独播。2025年8月6日，出演的古装情感剧《锦月如歌》播出。8月18日，参演的纯爱奇谭剧《子夜归》播出。[1][2][3][4][5][6]